Auf den verschiedenen Heiliggeistorgeln haben berühmte Musiker Konzerte gegeben, so Mendelsohn Bartholdy, Max Reger und viermal Albert Schweitzer (1929, 1932, 1933 und 1949). Am 18. Juli 1763 spielte der siebenjährige Wolfgang Amadeus Mozart so begeisternd die Orgel, dass sein Vater Leopold von einer Tafel berichtet, die der katholische Stadtdekan Franz Waldhart daraufhin an der Orgel anbringen ließ:
"Wir haben aber vorher von Schwetzingen einmal eine Spazierfarth nach Heidelberg gemacht, um alda das Schlos, und das große Vaß zu sehen. Überhaupts hat Heidlberg viel ähnliches mit Salzburg, das ist; der Lage nach: und die eingefahlenen Thürn und Mauren im Schloß, die mit erstaunen anzusehen sind, zeigen die traurigen Früchte der ehemahligen französischen Kriege. In der heiligen Geist Kirche, die in der Historie wegen des Streits zwischen den Catholischen und den Calvinsten bekannt ist, und darum die Churfürste ihre Residenz nach Mannheim verlegt haben, hat unser Wolfgang die Orgel mit solcher Bewunderung gespielet, daß, zum ewigen Angedencken sein Nahme alda auf ordre des Herrn Statt=Decani an der Orgel mit umständten angeschrieben worden." (Brief von Leopold Mozart an Lorenz Hagenauer vom 3. August 1763).
"Wir haben aber vorher von Schwetzingen einmal eine Spazierfarth nach Heidelberg gemacht, um alda das Schlos, und das große Vaß zu sehen. Überhaupts hat Heidlberg viel ähnliches mit Salzburg, das ist; der Lage nach: und die eingefahlenen Thürn und Mauren im Schloß, die mit erstaunen anzusehen sind, zeigen die traurigen Früchte der ehemahligen französischen Kriege. In der heiligen Geist Kirche, die in der Historie wegen des Streits zwischen den Catholischen und den Calvinsten bekannt ist, und darum die Churfürste ihre Residenz nach Mannheim verlegt haben, hat unser Wolfgang die Orgel mit solcher Bewunderung gespielet, daß, zum ewigen Angedencken sein Nahme alda auf ordre des Herrn Statt=Decani an der Orgel mit umständten angeschrieben worden." (Brief von Leopold Mozart an Lorenz Hagenauer vom 3. August 1763).